ロケット・ファーマの臨床試験災害、遺伝子治療分野のより深い危機を暗示
ロケット・ファーマシューティカルズ（Rocket Pharmaceuticals）の株価は本日、劇的な売り浴びせにより62.8%暴落した。これは単なるバイオテクノロジー企業の新たな挫折にとどまらない、はるかに大きな問題を示唆している。市場価値を5億ドル以上も吹き飛ばすこの急落は、進行性の心不全を引き起こす希少な遺伝性疾患であるダノン病の遺伝子治療における同社の主要臨床試験が、患者死亡により規制当局に中断を余儀なくされた後に発生した。
しかし、ベテランのバイオテクノロジー投資家たちは、ロケット社で起きた惨事を、遺伝子治療分野全体に現れつつある、より厄介なパターンの最新の証拠と見ている。過去6ヶ月間で立て続けに発生した患者死亡が、この技術の安全性プロファイルに関する根本的な疑問を再燃させているのだ。
「11月以降、我々は遺伝子治療に関連する4件目の死亡事例を目撃しています」と、あるベテランヘルスケアポートフォリオマネージャーは語った。「これはロケット社の問題にとどまらず、AAVベクタープラットフォーム全体に、まだ我々が十分に認識していない本質的な限界があるのかどうか、という問題なのです。」
死に至る連鎖反応
危機は5月23日金曜日に表面化した。この日、FDA（米国食品医薬品局）は、アデノ随伴ウイルスを用いてダノン病患者に機能的なLAMP2B遺伝子を導入する遺伝子治療薬RP-A501のロケット社による第2相臨床試験に、臨床保留（clinical hold）を課した。
同社の開示によると、男性患者は治療を受けてから約1週間後に、毛細血管漏出症候群（血管から周囲組織へ体液が漏れ出す危険な状態）を発症した。当初は安定していたものの、その後、戦没将兵追悼記念日の週末にかけて急性全身性感染症を発症し、致命的な結果となった。
「患者は安定しており、回復に向けて十分に良好な状態でしたので、我々は慎重ながらも楽観的でした」と、ガウラフ・シャーCEOは緊急の投資家向け電話会議で説明した。「残念ながら、週末に発症した急性全身性感染症が彼の死を早めました。」
火曜日の終値が2.33ドル（金曜日の終値から3.94ドル安）だった同社株は、時間外取引（執筆時点）でわずか2.57%の小幅な反発にとどまり、このプログラムの将来に対する市場の深い懐疑心を反映している。
犯人：治療上の「キャッチ22」
ロケット社の状況を特に浮き彫りにしているのは、この致命的な合併症が、同社が治療プロトコルに加えた特定の変更に関連しているように見えることである。以前の患者で見られた重篤な血管障害である血栓性微小血管症（TMA）を予防するため、ロケット社は前処置レジメンにC3阻害剤を追加していた。
この戦略はTMAの予防には成功したが、新たな、そして最終的にはより致命的なリスクをもたらした。C3阻害剤を含む修正レジメンを受けた2人の患者のうち、両方ともに毛細血管漏出症候群を発症した。ロケット社は2人目の患者には成功裡に介入できたが、1人目を救うことはできなかった。
この治療上の「キャッチ22」（一つの安全問題を解決すると別の問題が生じる）は、遺伝子治療に内在する複雑な免疫学的バランスの取り方を浮き彫りにしている。根本的な問題は、治療遺伝子を運ぶために用いられるAAVウイルスキャプシドによって引き起こされる補体活性化にあるようだ。
「私たちが学んでいるのは、これらの免疫反応が予測も管理も極めて困難であるということです」と、AAV療法開発に詳しいがロケット社には関与していないベテラン免疫学者は語った。「本質的に、スキュラとカリュブディスの間で航海しているようなものです。片側に針の穴を通すように集中しすぎると、もう一方の危険に衝突してしまいます。」
不穏なパターンの一部
ロケット社の事例は、わずか6ヶ月間で発生した遺伝子治療に関連する患者死亡としては4件目にあたり、この分野への投資家信頼を揺るがす一連の不穏な事態に加わることになった。
- 2024年11月：ニューロジーン社（Neurogene）のレット症候群に関する第I/II相試験の患者が、高用量AAV曝露に関連する過炎症症候群により死亡。
- 2024年11月：ビーム・セラピューティクス社（Beam Therapeutics）の鎌状赤血球症治療薬BEAM-101の臨床試験の患者が、呼吸不全により死亡。
- 2025年3月：サレプタ・セラピューティクス社（Sarepta Therapeutics）のデュシェンヌ型筋ジストロフィー向け遺伝子治療薬エレヴィディス（Elevidys）を投与された16歳の患者が、急性肝不全により死亡。
- 2025年5月：ロケット・ファーマシューティカルズ社の患者が、毛細血管漏出症候群の合併症により死亡。
「これらの事象が集中しているのは、偶然として片付けることはできません」と、大手投資銀行のベテランバイオテクノロジーアナリストは説明した。「異なるベクター、用量、疾患適応症にわたって、AAVプラットフォーム自体に根本的な課題があることを示唆する持続的な安全性のシグナルが見られます。」
財務上の影響と戦略的転換
ロケット社は第1四半期を3億1820万ドルの現金および現金同等物で終え、経営陣はこれが2027年までの資金繰りを提供すると主張している。しかし、今回の臨床試験中断により、直ちに戦略の見直しを迫られている。
「残りのパイプラインの価値を最適化するために、内部的な戦略的見直しを行いながら、当社のAAVプラットフォームへの投資を優先しています」と、シャーCEOは述べ、臨床保留がいつ解除されるかについては現時点で時期を示せないことを認めた。
この後退にもかかわらず、一部のアナリストは驚くほど楽観的である。ウィリアム・ブレア（William Blair）はC3阻害剤を根本原因と見ており、免疫抑制計画の見直しによって試験再開が可能になると信じ、Outperform（市場を上回る）評価を維持している。BMOキャピタル・マーケッツ（BMO Capital Markets）は、RP-A501の「ベネフィット/リスクは正当化される」と主張している。なぜなら、ダノン病患者は介入がなければ「約20歳までに死亡する」ためである。
他方、より慎重な見方もある。TDコーウェン（TD Cowen）は、株価をHold（中立）に格下げし、「未解決の安全性リスク」と、保留が現在の予測を超えて延長された場合の潜在的な資金懸念を挙げた。
ロケット社を超えて：岐路に立つ業界
ロケット社の大惨事は、遺伝子治療にとって極めて重要な時期に発生した。FDA生物製剤評価研究センターの元ディレクターであり、先進治療開発の主要な提唱者であったピーター・マークス氏の退任後、この分野はリーダーシップの空白を経験している。
科学界は、この分野のシステム的な課題を認識し始めている。主要な遺伝子治療研究者らによる最近のコンセンサス論文では、「遺伝子治療の潜在的な発がん性に関連するリスク要因の評価のための、一連の科学的原則と実験的アプローチ」が提案された。
しかし、実用的な解決策は依然として見つかっていない。遺伝子治療の製造には標準化が欠けており、「用量、空キャプシド対全キャプシド比、不純物が試験ごとに異なり、これらの毒性の一因となっている可能性がある」と、「Nature Reviews Drug Discovery」誌に掲載された研究は指摘している。
歴史的視点を持つ者にとって、現在の安全性危機は、遺伝子治療の初期の挫折との不快な類似点を想起させる。1999年のジェシー・ゲルシンガー氏の死亡は、アデノウイルスベクターに対する免疫反応によるものであり、「多くの臨床試験がほぼ10年近く停止または中断される長期の停滞期」をもたらした。
投資への示唆：不確実性を乗り越える
プロの投資家にとって、ロケット社の破綻は、遺伝子治療分野における極端なボラティリティと潜在的な機会の両方を示している。同社の時価総額は、約2億5000万ドルにまで縮小した。これは、ダノン病治療薬が成功した場合の潜在的価値のごく一部に過ぎない。
リスク許容度の高い投資家は、63%の売り浴びせを潜在的なエントリーポイントと見なすかもしれない。特に、ロケット社がC3阻害剤を排除しつつ、代替のTMA予防戦略を実施することが実行可能な道筋であることを示せれば、なおさらである。しかし、規制当局の決定が「成功か失敗か」の二択であるため、そのようなポジションはポートフォリオの小さな配分に限定される必要があるだろう。
より広範には、一連の安全性事象は、遺伝子治療分野全体での資本配分方法の根本的な再考を促している。次世代の非ウイルス性送達システムや、補体活性化を低減するように特別に設計された新規ベクターを開発している企業は、この困難な時期を業界が乗り越える中で、より高い評価を受けるに値するかもしれない。
「我々が目撃しているのは、単なる特定の企業の失敗ではなく、技術的な変曲点です」と、ある遺伝子治療ベンチャー投資家は締めくくった。「現世代のAAVベクターは革新的でしたが、これらの安全性のシグナルは、遺伝子治療がその変革的な可能性を十分に発揮する前に、進化的な改善が必要であることを示唆しています。」
ロケット社とその投資家にとって、その進化は一刻