希少疾患との闘いの最前線：REC-4881が初めて見せた制御の兆し
Recursionの早期臨床試験データ、家族性大腸腺腫症に対する有望な有効性を示すも、ニッチな資産を拡大可能な事業へと育てるには課題も
サンディエゴ発 — 2025年のDigestive Disease Week学会の壮麗な会場で、Recursion Pharmaceuticalsは、深刻な遺伝性がん症候群の治療を変える可能性のあるデータを発表しました。同社のAI主導型プラットフォーム「Recursion OS」を通じて開発された実験的なMEK1/2阻害薬、REC-4881は、治療開始からわずか13週間で、家族性大腸腺腫症（FAP）患者の消化管ポリープ負担を中央値で43%減少させたことが明らかになりました。FAPは稀な遺伝性疾患であり、治療しないとほぼ確実に大腸がんにつながります。
FAPにはFDAが承認した薬物療法がなく、外科手術が唯一の有効な手段である現状において、REC-4881から得られたこの信号は、単なる臨床データの読み取り以上の意味を持ちます。それは、長い間避けられないとされてきた疾患状態に対する、治療的制御に向けた第一歩を示唆しています。
希少疾患分野における高リスクの治験
FAPは米国とEU5カ国で約5万人に影響を与えています。APC遺伝子の遺伝性変異によって引き起こされ、患者は消化管全体に数百から数千個のポリープを発症することがよくあります。内視鏡検査や予防的な外科手術の進歩にもかかわらず、ほとんどの患者は複数回の手術を受け、生活の質が損なわれ、生涯にわたり定期的な監視が必要となります。
RecursionのTUPELO試験（第1b/2相試験）は、この現状を変えようとしています。大腸切除後の55歳以上の患者を対象とした第2相非盲検コホートでは、REC-4881 4mgを毎日投与された6人の参加者のうち5人で、ポリープ負担が31%から驚異的な82%の範囲で減少しました。13週目の評価時点では、3人の患者で上部消化管の疾患重症度を示すSpigelmanステージも改善しており、大腸以外の部位への効果の可能性も示されています。
「MEK阻害薬がFAPでこれほど早く深い信号を示したのは初めてです」と、学会に参加していたあるアナリストは述べました。「生物学的な根拠はしっかりしています。APCの喪失はMAPK経路を過剰に活性化させ、MEK1/2はそのカスケードのまさに中心に位置します。しかし、それを3ヶ月で実際の臨床効果に結びつけたこと、これは大きな意味を持ちます。」
早期の成功 — しかし対象は少数
ただし、注意すべき点もあります。現時点での有効性評価コホートのサンプルサイズはわずか6人と小規模です。1人の患者ではポリープ負担が595%増加しており、疾患生物学または薬物応答に多様性がある可能性を示唆しています。さらに、中央値43%の減少は他の治療法を上回るものの、プラセボ群との比較やより長期間での試験はまだ行われていません。
過去のベンチマークとの比較では、REC-4881は非盲検試験でありながらもその結果を維持しています。
| 治療法 | ポリープ負担の中央値減少率 | 期間 |
|---|---|---|
| REC-4881 (4 mg 1日1回) | 43% | 13週間 |
| セレコキシブ (400 mg 1日2回) | 30.7% | 6ヶ月 |
| スリンダク + エルロチニブ | 37.9% | 6ヶ月 |
| eRapa (mTOR阻害薬) | 17% | 12ヶ月 |
これらの結果は、REC-4881が早期ポリープ退縮という点で先行しており、さらに重要なことに、より短い治療期間でこれを達成しています。これは、患者の服薬遵守や臨床試験設計に大きな影響を与える可能性があります。
安全性を注視
REC-4881の有効性が注目される一方で、その安全性プロファイルが、FAP治療における真の主力となるかどうかを決定します。第1b相および第2相で評価された19人の患者のうち、79%が治療に関連する有害事象を経験しており、そのほとんどがグレード1または2でした。しかし、患者の16%がグレード3の副作用（ざ瘡様皮疹、C反応性タンパク質の上昇、左心室駆出率の低下など）を発現しました。
これまでのところグレード4の事象は報告されておらず、用量変更も頻繁ではありませんでした。それでも、専門家は注意深く監視しています。
「MEK阻害薬にはクラスリスクがあります」と、以前のMEKを標的とした研究に関与していた臨床研究者の一人は述べました。「特に高齢患者では、心血管系のモニタリングが不可欠です。第2相の登録を55歳以上の患者に限定した決定は、有効性と忍容性のバランスを取るのに役立つかもしれませんが、これにはより大規模なデータセットが必要です。」
注目すべきは、コビメチニブのような他のMEK阻害薬でも同様の有害事象が報告されており、皮疹や下痢が用量制限毒性となることが多い点です。TUPELO試験では、治療関連有害事象により3人の患者が治療を中止しており、長期にわたる注意深いモニタリングの必要性が強調されています。
成熟しつつも限定的な市場
FAPは稀少疾患であるにもかかわらず、その深刻な臨床負担と希少疾病用医薬品指定の利点から、高い価値を持つ機会を提供します。市場調査の推定によると、FAP治療市場は2022年の16億ドルから2030年までに48.5億ドルに成長する可能性があり、これは予防的介入、手術、および新たな治療法によって牽引されるでしょう。
保守的な25%の浸透率と年間15万ドルの正味価格（希少疾患オンコロジー分野で一般的な価格）を仮定すると、REC-4881の有望な事業は、米国とEU5カ国で年間ピーク売上高6億ドルを超える可能性があります。
重要なのは、REC-4881のアロステリックな性質が、歴史的に忍容性に苦労してきたATP競合型MEK阻害薬とは異なる点です。低分子薬であるため製造コストが低く、経口での1日1回投与が可能であり、利益率と患者の服薬遵守の両方を向上させます。
臨床試験を超えて：プラットフォームとパイプラインへの影響
REC-4881は単なる一つの薬剤の話ではありません。これは、RecursionのAI誘導型創薬プラットフォームから第2相データが出てきた最初の分子です。同社がNVIDIAと提携して大規模な生物学的基盤モデルを構築していること、そして以前のRocheとの協力関係は、FAPをはるかに超える野心を示唆しています。
「REC-4881が頓挫したとしても、Recursionのプラットフォームが細胞画像から臨床信号へと資産を進められることを証明したという点は大きいです」と、ある投資家はコメントしました。「これはモデルにとって巨大な実証です。」
さらに、APC遺伝子は、大腸がんや胃がんの一部を含む他の腫瘍タイプでも変異しています。REC-4881がFAPでMEK阻害を通じてポリープ形成を抑制できるなら、散発性腺腫や早期大腸がん予防における追跡試験により、新たな適応症が開かれる可能性があります。
規制当局と支払い側の状況
米国と欧州の両方で希少疾病用医薬品指定とファストトラック指定を取得しているため、REC-4881は迅速承認経路を活用できる有利な立場にあります。規制当局は以前にも、セレコキシブの承認プロセスなどで見られるように、FAP試験におけるポリープ負担やSpigelmanステージのような内視鏡的評価項目を代替評価項目として受け入れています。
それでも、償還は複雑になる可能性があります。高額な薬剤費と限られた患者数という要因は、支払い側がポリープ減少だけでなく、大腸切除やがん進行の遅延といった意味のあるデータを示すことを要求することを意味します。モデル分析は、費用対効果が外科的介入率と生涯の大腸がん発生率の減少にかかっていることを示唆しています。
次のマイルストーン：用量漸増と第3相計画
現在、8mgを1日1回投与するコホートに3人の患者が登録されています。しかし、ベースライン時に測定可能な疾患がなかったため、現時点では有効性評価の対象外です。今後の用量群は、より高い濃度がより良い持続性をもたらすか、あるいは容認できない毒性につながるかを判断するために注意深く調査されるでしょう。
重要な疑問が残っています：
- REC-4881の効果は治療後も持続するのか、それともポリープはすぐに再発するのか？
- 長期的な抑制は、負担を減らすだけでなく、がんを予防できるのか？
- FDAはポリープの指標で十分と見なすか、それとも組織学的または生存の評価項目を要求するか？
Recursionは、進行中のコホートからの更新された有効性および安全性データを2025年下半期に発表すると述べています。第3相計画はすでに進行中であり、観察者らは、少なくとも100人の患者を対象とし、上部および下部消化管の進行に関連する評価項目を用いたランダム化プラセボ対照試験が期待されると見ています。
結論：慎重な楽観論と真の興味
REC-4881は、Recursionに競争が激しく高リスクな分野で初めて具体的な商業製品の可能性をもたらしました。その有効性は既知のどの競合薬よりも速く深く、安全性プロファイルは今のところ管理可能であり、AI主導の創薬と規制当局からの追い風によってその開発ストーリーは強化されています。
現在の課題は、その勢いを維持することです。データセットを拡大し、信頼区間を狭め、そして第3相の厳格な要求に備える必要があります。FAPにおいて6億ドル以上のピーク売上高への信頼できる道筋があり、直接的な競合が最小限であることから、リスクとリターンの計算は、大胆な投資家や先進的な臨床医の双方にとって、ますます有利になる可能性があります。
**「手術と監視が支配的な状況において、これはFAPに対する最初の真の全身療法となる可能性があります」**と、ある研究者は要約しました。「まだ初期段階ですが、現実味があります。」
治験が拡大し、新しいデータが到着するにつれて、医療および投資家コミュニティは、科学的検証と商業的な牽引力の両方を注意深く見守るでしょう。今のところ、REC-4881は、患者が長い間希望を持てなかった疾患において、稀な可能性の光として立っています。